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Active Learning Projects - Gleevec Project - Group 1

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1. Définition générale de la leucémie myeloïde chronique 2. Etiologie et cytogénétique de la leucémie myeloïde chronique 3 Principes généraux de signalisation cellulaire et voies affectées par Bcr-Abl 4. Développement et mode de fonctionnement de Gleevec 5. traitement de la leucémie myeloïde chronique Instructions du Projet

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Sommaire:
I- DEFINITION GENERALE
Les Cancers, Les Leucémies et la LMC
II- DIAGNOSTICS ET SYMPTOMES
Le Différentes phases et leurs symptomes; les Diagnostics et le pronostic
III/ LA LMC EN CHIFFRE
Estimations, Incidence, Taux de décès et nombre de décès en fonction du cancer.

Auteurs: Audrey Dupin, Emmanuel Dupuy, Aurélie Lefevre et Amandine Saulnier (rédactrice) Etudiants du module BCP608 "signalisation cellulaire", Université Bordeaux-1, Mai 2006.

La Leucémie Myéloïde Chronique est une affection monoclonale liée à la prolifération aberrante des cellules dites myéloïdes (globules blancs) du sang. Cette leucémie survient lorsque les cellules souches de la moelle osseuse ont subi une mutation dans leur génome. Cette mutation dérègle la prolifération des cellules souches affectées ainsi que la différenciation de cellules sanguines dérivées de ces cellules souches (les cellules ne parviendront jamais à maturité). Les globules blancs superflus, finissent par submerger les globules rouges et les plaquettes, interférant avec le bon fonctionnement de l'organisme.

La moelle osseuse et l'hématopoïèse

La moelle osseuse est un tissu en suspension diffus situé dans le cavité des os. Elles est responsable de la production des cellules sanguines. Ce processus est appelé hématopoïèse (voir figure n°1).

figure 1

L’hématopoïèse constitue l’ensemble des processus assurant le maintien d’un stock de cellules souches hématopoïétiques, leur différenciation et leur maturation de manière à assurer le renouvellement à long terme de l’ensemble des cellules sanguines, myéloïdes et lymphoïdes, globules rouges et plaquettes.

Cela permet de conduire à la production continue de cellules mobiles destinées à gagner les autres tissus du corps afin d’assurer le bon fonctionnement de l’organisme.

Ces cellules souches donnent naissance à 3 sortes de cellules sanguines :

figure 2
Les globules rouges (voir figure n°2) : ils ont pour mission de transporter l'oxygène des poumons à toutes les autres organes et tissus du corps. L'oxygène est le combustible utilisé par toutes les cellules du corps.

figure 3
Les plaquettes : Le rôle des plaquettes est de permettre au sang de coaguler. Lorsque l'on se coupe, par exemple, c'est grâce aux plaquettes contenues dans le sang que la blessure cesse de saigner. Mais ces plaquettes servent aussi à prévenir tout saignement à l'intérieur du corps.

figure 4
Les globules blancs : alors qu'il n'y a qu'une sorte de globules rouges et qu'une sorte de plaquettes, il y a plusieurs sortes de globules blancs différents.

Les globules blancs (ou leucocytes) sont divisés en trois classes :

1. Les granulocytes, composés des éosinophiles, neutrophiles et basophiles
2. Les monocytes
3. Les lymphocytes

Tous les globules blancs servent à la même chose: combattre les infections.

La quantité de cellules produites par la moelle osseuse est définie à l’avance pour chaque type de cellules sanguines de manière à maintenir un taux constant de chaque population cellulaire. Or dans le cas de la CML, il y a une augmentation de la production de globules blancs anormaux, ce qui entraîne un dérèglement du système hématopoïétique, induisant en parallèle une diminution du taux de globules rouges et de plaquettes.

A - Le cancer

Comme nous l'avons vu dans le texte précédent, dans un organisme mature, certaines cellules ne se différencient pas. Elles gardent la capacité de proliférer dans le but d'assurer le maintient des différents tissus : ce sont les cellules souches. Dans le cas d'un organisme mature il existe donc un équilibre entre le nombre de cellules formées et le nombre de cellules perdues chaque jour. Les cellules sont perdues essentiellement par deux phénomènes: 1) par blessure ou infection par des pathogènes et 2) par un suicide programmé (aussi appelé "apoptose"). Ce dernier est un programme déclenché lors de la mise en jeu d'une horloge interne dont le mécanisme est encore mal compris. Si les instructions relatives à la reproduction ou à la mort programmées des cellules sont altérées, l'équilibre est pertubé. Dans le cas de cancer, les cellules prolifèrent trop ou elles ne meurent plus à l'heure prévue (elles sont "résistantes à l'apoptose"). Un excès de tissu se forme, c'est la tumeur. Les modifications dans le comportement des cellules qui donnent lieu à un cancer sont les conséquences de modifications du patrimoine génétique. Les gènes qui sont modifiés et contribuent au cancer sont appelés "oncogènes". Ces protéines dites "oncogéniques" sont à l’origine du comportement anarchique de la cellule.

B- Les leucémies

La leucémie est une maladie qui concerne des cellules du sang. Dans le langage courant, ce type de cancer est aussi désigné comme le cancer du sang. Le terme de leucémie signifie littéralement "sang blanc" et provient du fait que le nombre de globules blancs (leucocytes) augmente, si bien qu'ils submergent les globules rouges.

En raison des divers types de cellules concernées et de l'évolution de la maladie, les leucémies sont définies en quatre grandes catégories:

1. La leucémie myéloïde chronique (LMC)
2. La leucémie lymphatique chronique (LLC)
3. La leucémie myéloïde aiguë (LMA)
4. La leucémie lymphatique aiguë (LLA)

Les leucémies sont divisées en deux catégories, les myéloïdes et les lymphatiques. Les granulocytes et leurs stades précurseurs concernent les leucémies myéloïdes. Dans le cas de la leucémie lymphatique, le système lymphatique est atteint. La leucémie évolue de différentes façons. C'est pourquoi les médecins font la distinction entre les formes chroniques et aiguës de la maladie. Les leucémies chroniques se développent plus lentement tandis que les leucémies aiguës provoquent en très peu de temps l'aggravation de l'état du patient. Une leucémie aiguë non traitée peut être mortelle après quelques mois déjà.

C - La Leucémie Myéloïde Chronique

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie clonale de la cellule souche pluripotente hématopoïétique caractérisée par la prolifération prédominante de la lignée granulocytaire. Elle prédomine dans la moelle osseuse, la rate, et le foie.

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La leucémie myéloïde chronique est une maladie divisée en 3 phases, à savoir la phase chronique, la phase intermédiaire d’accélération toujours suivie d’une phase aiguë. Ces différentes phases sont associées à différents symptômes caractéristiques qui peuvent être diagnostiqués par diverses techniques que nous verrons dans une seconde partie.

A- LES DIFFERENTES PHASES DE LA MALADIE ET LEURS SYMPTOMES

1. La phase chronique :

Le début de la maladie est insidieux, lentement progressif chez l’adulte. Généralement, au départ, on n’observe aucun signe clinique caractéristique de la maladie. Dans la plupart des cas, le patient apprend qu’il est atteint d’une CML lors d’une analyse sanguine pour une tout autre raison. Cependant, le patient peut présenter des signes généraux tels l’asthénie (fatigue générale due à l’anémie), une fatigabilité parfois associée à un amaigrissement, des sueurs nocturnes, de la fièvre...
De plus, des signes en rapport avec la splénomégalie peuvent être diagnostiqués : hépatomégalie, apesanteur abdominale, douleurs abdominales. La splénomégalie empêche le patient de dormir du côté gauche et s’accompagne de douleurs spléniques vers l’omoplate ou l’épaule gauche.

Dans de plus rares cas, nous pouvons observer des douleurs osseuses lors de la palpation du 5ème espace intercostal, une sensibilité sternale et des complications articulaires (crise de goutte par hyperuricémie associée à la myélo-prolifération). Cette phase chronique peut durer de plusieurs mois à plusieurs années.

2. Phase intermédiaire d’accélération :

Les signes cliniques sont beaucoup plus accentués. En effet, l’apparition de signes comme l’adénopathie (affection des ganglions lymphatiques), l’hématodermie, des douleurs osseuses et fièvres accentuées et fréquentes ainsi que des arthralgies difficiles à calmer (douleurs articulaires) traduisent une accélération importante dans l’évolution de la maladie.

De plus, on note la persistance des sueurs nocturnes ainsi qu’un amaigrissement de plus en plus important. Malgré le traitement, la splénomégalie peut réapparaître. Quant au nombre de leucocytes, il est de plus en plus important et induit une diminution significative du taux de globules rouges expliquant l’anémie. On remarque également que le taux de blastes augmente d’environ 5% par rapport à la phase chronique.

figure 5

3. Phase aiguë ou crise blastique :

Cette phase, souvent appelée crise blastique, est caractérisée par les mêmes symptômes que précédemment. Cependant, on constate que le taux de blastes a continué d’augmenter pour atteindre un taux supérieur à 30% (voir figure 5 ci-dessus). On distingue ainsi 2 types cellulaires spécifiques à cette phase, à savoir :

1. Les cellules lymphoïdes ou lymphoblastes
2. Les cellules myéloïdes essentiellement de la lignée granulocytaire

La plupart des cellules ne maturent plus et restent dans leur phase dite "blaste". De plus, on constate généralement l’apparition de tumeurs à l’extérieur de la moelle osseuse induisant la formation de nodules au niveau lymphatique et osseux.

B- LES DIFFERENTES TECHNIQUES DE DIAGNOSTIC ET LE PRONOSTIC

1- Les techniques de diagnostic :

diagnostic clinique : Mise à part la splénomégalie associée à d’éventuels signes cliniques généraux, le diagnostic clinique n’est pas vraiment informatif.

diagnostic biologique : Dès lors que le patient présente plusieurs des symptômes décrits dans la phase chronique, le médecin lui prescrit une analyse de sang (pour voir un hémogramme, cliquer ici figure n°6) permettant de quantifier toutes les cellules issues de la moelle osseuse. Ainsi, en cas de CML, on constate :

1. Une forte hyperleucocytose faite de polynucléaires neutrophiles entraînant une diminution plus ou moins importante du nombre de globules rouges et de plaquettes (voir figure n°7 ci-dessous)
2. Une myélémie qui contribue souvent à abaisser la proportion de polynucléaires neutrophiles à 30%-50%. Plus le taux de globules blancs sera élevé, plus la myélémie sera importante.
3. Une éosinophilie est possible
4. Enfin, une basophilie constante à partir d’un certain taux de globules blancs

figure 7

Biopsie de moëlle osseuse : Afin de déterminer le type de leucémie, le médecin peut effectuer une biopsie de moelle osseuse (figure n°8). Cette analyse consiste à introduire une aiguille dans un os du bassin pour prélever un échantillon de moelle liquide. Cet échantillon est ensuite analysé au microscope.On met généralement en avant une hyperplasie du tissu myéloïde essentiellement sur la lignée granulocytaire mais aussi sur les mégacaryocytes. Cette analyse ne nécessite pas la culture de moelle. L’analyse cytogénétique du sang et de l’échantillon de moelle osseuse peut révéler la présence d’une anomalie génétique.

Caryotype sur moelle : Le diagnostic est généralement confirmé par la présence du chromosome Philadelphie révelée par une PCR ou un Southern Blot. Néanmoins, dans certains cas rares (environ 5%) le chromosome Philadelphie n’est pas présent. Pour en savoir davantage sur cette anomalie chromosomique, référez-vous à la partie concernant l’origine génétique de la maladie (voir figure 9 ci-dessous).

figure 9

chromosome Philadelphie (cliquer ici pour agrandir l'image)

Autres examens biologiques ou biochimiques : En guise d’examens complémentaires, on peut s’intéresser aux variations de concentration de certaines molécules qui seront significativement différentes en cas de CML. Par exemple , il y a un effondrement typique du taux des phosphatases alcalines leucocytaires. Cependant, il existe des faux négatifs en cas de grossesse, d’infection ou de crises de goutte. De plus, le taux d’acide urique et d’uricosurie, de LDH (mauvais cholestérol), de vitamine B12 et de transcobalamine I, et lysosyme augmente. En outre, une thrombopathie entraîne des problèmes de cicatrisation et un allongement du temps de saignement. Enfin, on note que l’hypercellularité leucocytaire peut provoquer de fausses hypoglycémies et de fausses hypokaliémies.

Echographie abdominale et fond d’œil : D’une part, l’échographie abdominale révèle une hépatho-splénomégalie caractéristique de cette pathologie. Elle permet une mesure précise des volumes splénique et hépatique. De plus, elle est d’un apport certain dans le diagnostic d’infarctus ou de rupture de la rate. D’autre part, le fond d’œil met en relief une petite rétinite leucémique asymptomatique.

2. Pronostic

Une meilleure connaissance de la maladie couplée à une amélioration des techniques de diagnostic ont permis une détection de plus en plus précoce de cette pathologie. Le pronostic prend en compte différents paramètres à savoir : l’âge, le sexe, la taille de la rate, le taux de plaquettes, le pourcentage de blastes circulant et l’ hématocrite. Il fut tout de même noté que malgré l’amélioration significative des pronostics, la population noire présente un moins bon pronostic. De même, chez les femmes enceintes, le CML pose des problèmes thérapeutiques. Enfin, en cas de fortes éosinophilie ou basophilie, le pronostic est moins bon.

Ainsi, grâce à une meilleure connaissance de la maladie couplée à une amélioration significative des techniques de diagnostic, nous pouvons aujourd’hui diagnostiquer cette maladie très précocement. De ce fait, la CML a cessé d’être inéluctablement mortelle : on guérit définitivement un grand nombre de malades en éliminant par chimiothérapie la plupart des cellules porteuses du chromosome philadelphie.

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A- ESTIMATION DE LA SURVIE DES MALADES

Estimation de la survie 5 ans après traitement en France

1. pour les hommes : environ 40% (moyenne européenne : 35%)
2. pour les femmes : environ 60% (moyenne européenne : 50%)
3. pour les enfants : plus de 75%

La survie relative à 5 ans est en France supérieure à la moyenne européenne. Ce résultat traduit une performance du dispositif de soins relativement meilleure en France que dans les autres pays européens.

La LMC est une maladie qui touche un peu plus les hommes que les femmes (sexe ratio = 1,1 à 1,2) et l’âge moyen de la découverte se situe entre 40 et 50 ans. Il y a seulement un très faible pourcentage d'enfants qui développent la LMC.

L’incidence de la LMC est de 1-2/100 000 habitants/an. Sa fréquence augmente avec l’âge avec un âge médian de 53 ans.

B- INCIDENCE ET TAUX DE MORTALITE PAR AN EN FONCTION DES CANCERS

C- NOMBRE DE DECES SELON LA LOCALISATION DU CANCER