News
29-08-2017
Web-based learning triggers autonomous motivation
13-02-2016
The 3rd edition of “Signal Transduction”; a book for students and teachers
30-03-2013
the updated cell biology resources are now hosted by UniSciel

Overview
Signal Transduction Education  
Active Learning Projects - Gleevec Project - Group 5    
 
gleevec
Groupe 1   Groupe 2   Groupe 3   Groupe 4   Groupe 5   Instructions du Projet
 
1. Définition générale de la leucémie myeloïde chronique
2. Etiologie et cytogénétique de la leucémie myeloïde chronique
3 Principes généraux de signalisation cellulaire et voies affectées par Bcr-Abl
4. Développement et mode de fonctionnement de Gleevec
5. traitement de la leucémie myeloïde chronique
Instructions du Projet

active learning, any time, any place and anywhere

5 Traitements de la Leucémie Myéloïde Chronique

Sommaire:
1/ TRANSPLANTATION, Allogreffe, Autogreffe
2/ IMMUNOTHERAPIES, Interféron alpha, MylotargTM
3/ CHIMIOTHERAPIES CONVENTIONNELLES, HydréaTM , Busulfan, AracytineTM
4/ NOUVEAUX TRAITEMENTS DE CHIMIOTHERAPIE, GleevecTM, BMS-354825, AMN-107
5/ TRAITEMENTS PALLIATIFS, QUALITE DE VIE

Auteurs: Anne-Gaelle Audouys, Anne-Sophie Godeux, Charlotte Lalande et Amandine Mercé. Etudiantes du module BCP608 "Signalisation cellulaire", Université Bordeaux 1, mai 2006.

reddot Aujourd'hui, la leucémie myéloïde chronique (CML) est une maladie que l'on peut de plus en plus aisément dépister, traiter et guérir. De nouvelles techniques et traitements sont la cible de beaucoup de laboratoires pharmaceutiques et de recherche, qui tentent de mettre au point le traitement le plus spécifique et le moins contraignant pour le patient. Bien qu'ils bénéficient des dernières avancées scientifiques, les traitements anticancéreux de la CML sont complexes et induisent dans la majorité des cas de lourds effets indésirables, souvent très handicapants pour les patients. Aujourd'hui, il existe de nombreuses modalités de traitement qui sont le plus souvent utilisées ensemble dans le cadre d'une thérapie anticancéreuse. Cette brève présentation s'attachera à décrire les modalités les plus utilisées en France ainsi que les nouveaux traitements mis au point, et enfin les effets indésirables et la qualité de vie des malades.

reddot Les différents traitements contre la CML ciblent tous un aspect particulier de la maladie, il faut néanmoins garder en mémoire que tous ces traitements sont en général utilisés en synergie afin d'optimiser la rémission :

  1. La première solution évidente est de traiter la maladie en remplaçant toutes les cellules du sang modifiées de la moëlle par des cellules saines ; c'est le but recherché lors d'une TRANSPLANTATION de moëlle osseuse.
  2. Si cette intervention n'a aucun effet ou si le patient rechute, on peut alors essayer d'optimiser les capacités de l'organisme à se défendre et donc à éliminer les cellules modifiées. Dans ce sens, L'IMMUNOTHERAPIE permet de renforcer les défenses immunitaires de l'organisme.
  3. Une autre possibilité est de détruire directement les celllules malignes de l'organisme. Il s'agit donc de bloquer leur prolifération puis de les détruire (en jouant au niveau moléculaire sur leur réplication). Les traitements de CHIMIOTHERAPIE ont cet objectif mais sont néanmoins très contraignant car ils attaquent toutes les cellules, malignes ou saines.
  4. Enfin, l'objectif de nouveaux traitements est de CIBLER PLUS PRECISEMENT la cause moléculaire de la maladie (chromosome Philadelphie), de l'inhiber et de la détruire sans toucher les autres cellules.

figure 1 les différents traitements contre la CML

1/ TRANSPLANTATION

reddot Il s'agit d'une transplantation de moelle osseuse ou directement de cellules souches, afin de repeupler l'organisme du patient des cellules à l'origine des cellules du sang qui sont directement affectées dans une CML (pour plus d'informations, cliquez ici). Le prélèvement chez le donneur des cellules des crêtes de l'os iliaque du bassin se fait par de petites aspirations effectuées sous anesthésie locale ou générale. Cette étape est sans complications. On peut aussi injecter au donneur des facteurs de croissance hématopoïétiques qui stimulent la production de cellules jeunes dans le sang ; on prélève alors du sang au donneur, on filtre les cellules souches et on lui réinjecte son sang. Ce procédé s'appelle la cytaphérèse. On peut ensuite injecter au patient les cellules prélevées ; elles vont alors se loger dans la moelle osseuse et produire au bout de 10 à 20 jours les cellules du sang.

reddot Il existe ensuite 2 types de transplantations :

Allogreffe

reddot Une allogreffe est une greffe entre un donneur et un patient, lorsque le patient a moins de 60 ans et possède un frère ou une soeur compatible (HLA identique). Cette transplantation de moëlle osseuse de l'un à l'autre peut être envisageable lorsque cela est pris assez tôt dans la phase chronique.

reddot Le patient doit alors auparavant subir un traitement destiné à détruire les cellules tumorales présentes dans son organisme ; cette étape dure 5 à 7 jours. Pour cela, on peut envisager deux solutions : un traitement par chimiothérapie ou une irradiation totale du corps du patient. Une fois cette étape réalisée, le patient, placé en chambre stérile, peut alors recevoir les cellules souches du donneur par simple transfusion.

reddot L'ensemble de ce traitement nécessite une hospitalisation de 6 semaines.

reddot Dans le cas d'une greffe allogénique, les cellules du donneur peuvent agresser les cellules du receveur ; c'est la principale complication de l'allogreffe, appelée "réaction du greffon contre l'hôte". Elle se manifeste vers la deuxième semaine, et nécessite un traitement immunosupresseur.

reddot Bien que le taux de mortalité ne soit pas négligeable, 50 à 70% des patients transplantés en phase chronique survivent 2 à 3 ans, et les résultats sont meilleurs chez les sujets jeunes. Les résultats chez des patients transplantés en phase d'accélération et en phase de crise blastique sont de moins en moins bons avec l'avancement de la maladie.

reddot Néanmoins, environ 20% des patients n'ont pas de frère ou de soeur compatible. Des donneurs compatibles mais n'ayant pas de lien de parenté sont trouvés dans 50% des cas. L'utilisation de donneurs non apparentés n'est pas sans risque, en particulier pour les sujets âgés (rejet, infection). La majorité des rechutes se produit dans les 5 ans qui suivent la transplantation. De plus, le risque de rechute est moindre chez les patients transplantés précocément dans l'évolution de la maladie.
L'Etablissement Français du Sang contribue alors à la constitution d'un fichier regroupant les donneurs de moëlle osseuse, afin d'enrichir le registre de la Banque de France de Greffe de Moëlle (FGM).
Si vous êtes intéressé par le don de moëlle osseuse, cliquez ici, ou visitez le site internet de l'Association Laurette Fugain.

Autogreffe

reddot Lorsqu'aucun donneur compatible n'a été trouvé, il est possible de faire une autogreffe, c'est-à-dire une greffe de cellules du donneur à lui-même. Pour cela, des cellules souches sont prélevées chez le patient puis cultivées en laboratoire où elles peuvent être congelées pour une utilisation ultérieure. Au moment de la greffe, le patient subit le même traitement anticancéreux que lors d'une allogreffe : soit une chimiothérapie, soit une irradiation totale du corps. Le patient peut alors recevoir ses propres cellules souches saines par transfusion qui ont été au préalable décongelées.
L'ensemble de ce traitement nécessite une hospitalisation de 3 à 4 semaines.

back to top

2/ IMMUNOTHERAPIES

reddot L'immunothérapie est un traitement systémique dont l'objectif est de renforcer les défenses naturelles de l'organisme contre les cellules leucémiques. Elle peut permettre à l'organisme d'éliminer les cellules cancéreuses, et donc le chromosome Philadelphie.

reddot Pour en savoir plus sur le chromosome Philadelphie, cliquez ici.

Interféron alpha

  • C'est une glycoprotéine naturelle du système immunitaire qui peut être produite par génie génétique. Il va permettre de rétablir un myélogramme et une hématopoïèse normaux et ainsi de prolonger la durée de vie des patients.
  • Administration par voie intraveineuse.
  • Son rôle est d'inhiber la prolifération des cellules tumorales, par rapport aux cellules normales, et permet également d'augmenter l'activité des macrophages ; il permet ainsi de rétablir une rémission hématopïètique (élimination des cellules "blastes") et cytogénétique (perte de detection du chromosome Philadelphie).
  • L'interféron induit l'augmentation de l'expression des CMH (Complexe Majeur d'Histocompatibilité) de classes 1 et 2 et intensifie l'activité des cellules NK (Natural Killer = cellules tueuses). L'augmentation de l'expression du CMH de classe 1 sur les cellules tumorales et du CMH de classe 2 sur les macrophages permet d'augmenter la capacité de présentation de l'antigène puis la destruction des cellules modifiées.
  • L'interféron alpha peut également être administré en supplément d'une chimiothérapie comme par exemple avec la Cytarabine (voir traitements par chimiothérapie).
  • Efficace chez les patients de plus de 60 ans, mais toxicité importante.
  • 29% de survie à 10 ans.
  • Effets secondaires les plus fréquents : douleurs musculaires, frissons, fièvre, fatigue, maux de tête, nausées, diminution de l'appétit, signes de dépression, baisse de tension artérielle en début de traitement.
  • Voir la représentation de la molécule

MylotargTM (Gemtuzumab ozogamicin)

  • MylotargTM se compose de la calicheamicine, un antibiotique tumoral efficace, conjugué à un anticorps monoclonal anti-CD33. Cet antigène (CD33) se retrouve à la surface des cellules leucémiques (les cellules "blastes") chez environ 90% des patients atteints d'une CML. Les cellules tumorales sont ainsi ciblées, puis détruites.
  • Ce traitement est indiqué dans le cas d'une leucémie myéloïde chronique réfractaire chez des patients de plus de 60 ans. L'administration se fait par voie intraveineuse. Effets secondaires notés : neutropénie (97%), thrombocytopénie (99%), anémie (47%). Les taux de rémission sont généralement de 20 à 40% chez les patients de plus de 65 ans, et de 40 à 50% chez les sujets plus jeunes.
  • Cet agent peut induire une rémission complète chez les patients de plus de 60 ans présentant une leucémie myéloïde CD33+ dans la première rechute.
  • Voir la représentation de la molécule

back to top

3/ CHIMIOTHERAPIES CONVENTIONNELLES

reddot Les chimiothérapies sont des traitements qui peuvent être entrepris quelque soit le stade de la maladie. Dans certains cas, il n’existe pas d’autre alternative à ce genre de traitement. Ce sont des traitements non spécifiques ; ils ciblent l'ADN polymérase et donc bloquent la réplication de l'ADN.

reddot Les chimiothérapies conventionnelles ne débouchent pas toujours sur une réponse cytogénétique, c'est-à-dire que le chromosome Philadelphie reste toujours detectable.

reddot L’objectif de ce traitement est de détruire les cellules malignes, ainsi que les cellules souches qui en sont à l’origine ; toutes les cellules en prolifération sont stoppées. Il a été constaté que les cellules saines étaient moins affectées, et rebondissent mieux après le traitement par rapport aux cellules tumorales.

reddot Ce traitement utilise des médicaments qui peuvent être administrés par voie orale ou par intraveineuse. Ceux-ci vont dans les deux cas être transportés par le sang dans tout l’organisme, jusqu’aux cellules.

reddot Ce traitement est administré de manière cyclique : une phase de traitement suivie d’une phase de repos sans administration de médicaments, ce qui permet aux cellules normales ayant été touchées par le traitement de récupérer et de repeupler les tissus. La durée du traitement est variable selon les cas mais dure en moyenne de 3 à 6 mois. Le patient reçoit alors son traitement à l’hôpital ou doit, dans certains cas, être hospitalisé pour toute la durée du traitement afin de contrôler son état de santé général.

HydréaTM (Hydroxyurée)

  • L'hydroxyurée est un médicament administré par voie orale qui inhibe la synthèse d'ADN. Ce médicament entraîne une rémission clinique et hématologique mais ne fait pas disparaître le chromosome Philadelphie.
  • Les effets indésirables possibles sont une macrocytose (augmentation de la taille des globules rouges), une atrophie cutanée pouvant causer des ulcères, des aphtes dans la bouche (mucite) et une photosensibilisation.
  • Voir la pilule

Busulfan

  • Le Busulfan crée les liaisons croisées dans le double brin d’ADN.
  • MyleranTM est la forme orale du busulfan, et BusulfexTM est la forme intraveineuse.
  • Ce médicament permet l'obtention d'une rémission hématologique.
  • Il est de moins en moins utilisé de nos jours, en raison de ses effets secondaires comme par exemple, une aplasie médullaire (appauvrissement en cellules de la moelle osseuse), de la fibrose pulmonaire, une stérilité, une pigmentation cutanée et des cataractes.

AracytineTM (Cytarabine)

  • C'est un nucléoside pyrimidique de synthèse, proche de la cytidine, dont le ribose (sucre à 5 carbones) a été remplacé par un arabinose. Après passage dans la cellule, la CytarabineTM est transformée en métabolite pour la synthèse de l'ADN par phosphorylations successives. Cependant, la présence de l'arabinose (au lieu de ribose) empêche la polymérisation des nucléotides pendant la réplication de l'ADN. C'est un "anti métabolite" spécifique de la phase S du cycle cellulaire (phase de division cellulaire). Le plus souvent, il est prescrit en association avec l'interféron alpha.
  • Ce médicament s'administre en perfusion lente de 1 à 3 heures. Parfois, il peut être administré par voie sous-cutanée.

back to top

4/ NOUVEAUX TRAITEMENTS DE CHIMIOTHERAPIE

reddot Ces nouveaux traitements ont une action inhibitrice ciblée sur des protéines kinases spécifiques des cellules cancéreuses. Les cellules tumorales sont ainsi éliminées. La principale protéine visée est BCR-ABL, une protéine chimère due à l'expression du chromosome Philadelphie spécifique de la CML.

reddot Des essais sont en cours pour tester de nouveaux médicaments ; vous pouvez envisager de participer à un essai thérapeutique (pour plus de renseignements cliquez ici).

GleevecTM (Imatinib mesylate)

  • Ce médicament inhibe l'activité tyrosine kinase de la protéine chimère BCR-ABL produite par l'expression du chromosome Philadelphie, provoquant ainsi l'apoptose (mort cellulaire programmée) des cellules possédant ce chromosome. Ce traitement ciblé est apparu en 2001.
  • GleevecTM est indiqué pour traiter des patients en crise blastique, phase d'accélération, ou phase chronique après l'echec d'une thérapie à l'interféron alpha, ou lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme traitement de première intention. La dose recommandée est de 400mg/jour pour les patients en phase chronique et 600mg/jour pour les patients en phase d'accélération ou en crise blastique. La dose prescrite est administrée oralement une fois par jour.
  • Ce traitement ne provoque que peu d'effets secondaires, ce qui contribue à son succès auprès des patients.
  • Pour plus d'informations sur GleevecTM et son mode d'action, cliquez ici.
Résultats Interféron alpha GleevecTM
Rémission hématologique complète 70-80% 95-80%
Rémission cytogénétique majeure 50% 76%
Rémission cytogénétique complète 10-25% >30-40%
Toxicité significative modérée

BMS-354825 (Dasatinib)

  • C'est une thérapie encore à l'état expérimental qui pourrait s'avérer efficace chez les patients présentant une résistance à GleevecTM. En effet, 15 à 20% des patients traités avec GleevecTM deviennent résistants et souffrent alors d'une rechute.
  • Les résultats d'une phase I sur le dasatinib (BMS-354825) ont été présentés lors de la réunion de la société américaine d'hématologie qui a été tenue en décembre 2004. Dans cette présentation, le dasatinib s'est avéré efficace chez les patients présentant une leucémie myéloïde chronique (CML). Dans cette étude, le dasatinib a été donné aux patients qui ne répondaient plus à l'imatinib (GleevecTM).
    • 86% des patients qui ont reçu la drogue ont obtenu une réponse hématologique complète en 9 mois.
    • 28% des patients ont obtenu une réponse cytogénétique importante, dont la moitié était une réponse complète.
  • Ces réponses ont semblé être durables pendant la période de l'étude.
  • D'autres données ont été présentées à la réunion de la société américaine de la clinique d'oncologie (ASCO) qui a été tenue à Orlando en mai 2005. Celles-ci se concentraient sur la phase I de patients en crise blastique ou en phase d'accélération de la CML. Tous ces patients étaient résistants ou intolérants à l'imatinib (GleevecTM). L'étude a constaté que le dasatinib (BMS-354825) a produit une réponse hématologique complète chez :
    • 50% des patients qui avaient accéléré la maladie
    • 28% des patients qui étaient dans la crise blastique.
  • Ces résultats ont été considérés comme impressionnants considérant la nature avançée de la maladie chez ces patients, et ce sachant que la plupart de ces patients étaient résistants à l'imatinib (GleevecTM).
  • Actuellement, le dasatinib (BMS-354825) paraît au moins aussi prometteur que l'imatinib (GleevecTM) lors des essais de phase I. Des épreuves de phases II et III ont été lancées pour le dasatinib (BMS-354825), et si les données se montrent toujours satisfaisantes, cette drogue pourrait être approuvée dans un proche avenir.
  • La combinaison de l'imatinib (GleevecTM) avec le dasatinib (BMS-354825) est un autre secteur que les scientifiques sont désireux d’explorer.
  • En effet, le Dasatinib (BMS-354825) est un inhibiteur de kinase 300 à 1000 fois plus efficace que l'imatinib (GleevecTM) pour l'inhibition de la kinase de la tyrosine de BCR-ABL. Le dasatinib est également un inhibiteur de SRC aussi bien qu'un inhibiteur d'ABL.
  • Dasatinib se présente sous forme de pilule à prendre oralement.

AMN-107

  • C'est un autre traitement en cours d'essais. Il inhibe les activités tyrosine kinase des protéines BCR-ABL, KIT et PDGFR.
  • Des résultats positifs ont été récemment présentés dans le cadre de la réunion annuelle de l'association américaine de la recherche sur le cancer (AACR). Sur 51 patients évalués en phase I, 36 étaient en phase d'accélération, et le reste des patients était en phase de crise blastique. Résultats obtenus : total rétablissement des réponses hématologiques et cytogénétique. Il a également été montré que l'Imatinib (GleevecTM) et l'AMN-107 avaient des effets synergiques et qu'une combinaison des deux était plus effective que l'Imatinib administré seul. Des essais cliniques devraient être mis en place afin d'évaluer l'efficacité de cette combinaison.
  • Ce traitement s'adresse, comme dans le cas du BMS-354825, aux patients présentant une résistance à GleevecTM.
  • L'administration se fait par voie orale de manière quotidienne.

En résumé :

reddot La greffe de moëlle osseuse permet de guérir plus de la moitié des malades; c’est actuellement le seul traitement permettant une guérison total de la CML.

reddot Les résultats du traitement avec Gleevec sont très prometteurs mais il est encore trop tôt pour déterminer exactement la durée de la rémission (on ne connait pas encore le taux de survie après 5 ou 10 ans).

reddot Le traitement par l’interféron-alpha permet d’obtenir de longues rémissions ; les chimiothérapies conventionnelles donnent des résultats plus décevants (rechutes itératives après de longues périodes de rémission mais néanmoins de plus en plus courtes).

reddot Dans tous les cas, un suivi médical s’impose afin de dépister d’éventuelles complications.

back to top

5/ TRAITEMENTS PALLIATIFS, QUALITE DE VIE

reddot Un traitement palliatif, par opposition à un traitement curatif, ne guérit pas ; il permet d'obtenir une rémission prolongée de bonne qualité. Il améliore ainsi la qualité de vie du patient en atténuant les symptômes.

Splénectomie

reddot C'est une ablation chirurgicale de la rate. La rate est un organe dit "hématopoïétique" qui intervient dans la destruction de certains éléments anciens du sang. Elle est située dans la partie gauche de l'abomen, sous le diaphragme.

reddot La splénectomie peut s'avérer utile chez les patients ayant des problèmes hématologiques et un inconfort physique dus à une rate volumineuse (hypermégalie) qui peut être un symptôme de la phase chronique de la CML. Sa taille est très variable, à l'état normal, elle pèse environ 150 à 300 grammes mais peut dans certaines maladies atteindre une masse de 4 kilos.

reddot Le patient peut vivre normalement après une splénectomie, sans en ressentir de gêne ni de modification dans son organisme. Le vide laissé par l'ablation de la rate est vite comblé par les autres organes abdominaux. Il y a seulement un traitement antibiotique et quelques précautions à prendre concernant le renouvellement de vaccins.

Agents hypo-uricémiants

reddot Les traitements chimiothérapiques vont détruire de très nombreuses cellules ; il va y avoir une accumulation d'acide urique dans le sang. L'acide urique est le produit de dégradation des acides nucléiques ; son accumulation peut provoquer des crises de goutte provoquant des douleurs articulaires aiguës dues à des dépôts de cristaux d'acide urique dans les os. Pour prévenir ces complications, des agents hypo-uricémiants peuvent être prescrits (forme orale : ZyloricTM ; forme injectable : UricozymeTM) qui vont inhiber l'enzyme responsable de la transformation de l'hypoxanthine en xanthine et de la xanthine en acide urique.

Antiagrégants plaquettaires

reddot Si le nombre de plaquettes est très élevé dans le sang ("hyper-coagulabilité"), il y a un risque de thrombose des vaisseaux. Egalement appelée phlébite, la thrombose veineuse correspond à la formation d'un caillot sanguin dans une cavité vasculaire. Si cet obstacle se développe dans une veine superficielle, il n'y a généralement pas lieu de s'inquiéter. En revanche, si c'est une veine profonde qui est affectée, le problème est nettement plus sérieux avec un risque d'embolie pulmonaire. Une thrombose peut donc avoir des conséquences fâcheuses. Pour éviter cela, des antiagrégants plaquettaires peuvent être prescrits pour fluidifier le sang (aspirine, PlavixTM).

reddot Voir la photo de l'agrégation plaquettaire

Qualité de vie

reddot De façon générale, la chimiothérapie entraîne certains effets secondaires, plus ou moins accentués selon les traitements. Ils régressent avec l'arrêt des produits, mais peuvent être prévenus ou corrigés lors de leur apparition :

  • Nausées et vomissements : redoutés par les malades, ils sont heureusement aujourd'hui moins intenses grâce aux médicaments utilisés et à l'action préventive d'antiémétiques puissants (médicaments qui empêchent les vomissements).
  • Diarrhées : il faut boire abondamment eau, thé, bouillon ou des boissons gazeuses pour éviter tout risque de déshydratation. En cas de persistance, des médicaments antidiarrhéiques peuvent être prescrits.
  • Constipation : assez fréquente, elle est liée à la chimiothérapie, aux médicaments antiémétiques ou encore à l'inactivité physique. Elle sera soulagée par un traitement spécifique.
  • Aphtes : relativement rares, ils varient selon les protocoles de chimiothérapie utilisés. On parle aussi de "mucite buccale". Ils seront prévenus par des bains de bouche après les repas. Lorsqu'ils sont nombreux, ils peuvent être la conséquence d'une diminution du nombre de globules blancs, dont le taux doit alors être contrôlé par une prise de sang.
  • Chute de cheveux ou alopécie : elle est fréquente mais pas systématique. Elle est le plus souvent progressive, démarrant 2 à 3 semaines après la première perfusion. Elle est toujours temporaire, les cheveux repoussant toujours à la fin de la chimiothérapie. Selon les médicaments utilisés, on peut proposer le port d'un casque réfrigérant pendant la séance de chimiothérapie, mais il faut savoir que son efficacité est variable selon les personnes. Sachez également qu'aucune vitamine n'a montré un quelconque intérêt pour empêcher la chute des cheveux.
  • Fatigue : c'est un effet secondaire fréquent de la chimiothérapie. La fatigue est en réalité liée à plusieurs facteurs : la maladie elle-même, les traitements associés entre eux, la baisse des globules rouges lors de la chimiothérapie, mais aussi le stress et l'angoisse
Traitement Survie médiane
Splénectomie 28 mois
Busulfan 35-45 mois
Hydroxyurée 48-67 mois
Greffe allogénique 50-60% de guérison
Interféron alpha 55-89 mois
GleevecTM ?

 

logo iecb

general information

back to top
Last Updated November 1, 2007 9:57 PM | admin news