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Signal Transduction Education  
Active Learning Projects - Herceptin Project - Group 4    
 
HERCEPTIN
Groupe 1   Groupe 2   Groupe 3   Groupe 4   Groupe 5   Instructions du Projet
 
1. Pathologie du cancer du sein
2. La génétique moléculaire du cancer du sein
3. Les recepteurs ERBB et leurs voies de signalisation
4. Les inhibiteurs d’EGFR (ERBB1) et d’ERBB2
5. Traitement du cancer du sein
Instructions du Projet

active learning, any time, any place and anywhere

4: Les inhibiteurs d’EGFR (ERBB1) et d’ERBB2

Sommaire:
I Introduction
II Developpement des anticorps à but thérapeutique
III Développement d’un inhibiteur de l’activité kinase du segment intracellulaire du récepteur d’EGF
IV Herceptine et Iressa dans le traitement anticancéreux
V Thérapie adjuvante

Auteurs: Emilie Bled, Emilie Bourit, Emmanuelle Cornet, Petre Horakova, étudiants du module BCP608 » signalisation cellulaire «, Université Bordeaux, Mai 2007.

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I Introduction

reddot La surexpression du récepteur au facteur de croissance épithélial (EGFR) de type ErbB2 est détectée dans 25 % des cancers du sein. Elle contribue à l’agressivité du cancer. Les thérapies anticancéreuses traditionnelles, telles que la chimiothérapie, sont aujourd'hui complémentées par des traitements plus spécifiques. Il s'agit notamment d’utiliser des molécules destinées à reconnaître des cibles précises comme ErbB2. Deux stratégies sont employées: élaboration d’anticorps interférant avec le domaine extracellulaire et élaboration de petites molécules qui inhibent l’activité kinasique du segment intracellulaire.

reddot Nous proposons de présenter deux traitements:

  1. Herceptine®, anticorps, et
  2. Iressa®, inhibiteur de la partie intracellulaire du récepteur.
II Développement des anticorps à but thérapeutique

reddot Dans les années 1950, l'équipe du docteur Stanley Cohen (VanderBilt University) découvre le récepteur EGF (epidermal growth factor ou epidermal growth factor receptor = EGFR). C'est un récepteur à tyrosine kinase qui appartient à la famille ERBB. Ce n'est que 10 ans après cette découverte, que le lien entre ce récepteur et la transformation des cellules cancéreuses sera établi.

reddot Les premiers anticorps dirigés contre l’EGFR et possédant un effet antiprolifératif, ont été préparés par Mendelson et al en 1980. C’est en 1986, que le Dr. Salamon a découvert une anomalie génétique chez environ 25% de femmes atteintes du cancer du sein, qui consisté à la surexpression du récepteur ERBB2. Dans le but de reconnaître ce récepteur et d'induire l'inhibition de la transduction de son signal, Dr Salomon s’associa avec des biologistes moléculaires pour préparer les anticorps monoclonaux spécifiques du récepteur ErbB2. C'est la naissance de l'Herceptine® (= Trastuzumab).

III Développement d’un inhibiteur de l’activité kinase du segment intracellulaire
du récepteur d’EGF

reddot C'est à partir de 1994, qu'une nouvelle classe d'inhibiteur, dit inhibiteur de tyrosine kinase apparaît, il s'agit notamment de l’Iressa® (aussi appelé Gefitinab). Cette molécule a été découverte suite à des études menées sur des patients atteints par un cancer du poumon à non-petites cellules (NSLC). Ce type de cancer est caractérisé par des mutations » activantes « du récepteur d’EGF (EGFR ou HER-1 ou ERBB1).

reddot Iressa®, contrairement aux premiers inhibiteurs, est une molécule compétitrice de l'ATP (Adénine Tri Phosphate). Sa fixation au niveau intracellulaire empêche la phosphorylation du récepteur ce qui a pour conséquence un blocage des voies de signalisation.

IV Herceptine et Iressa dans le traitement anticancéreux

reddot L'Herceptine® a été testée et approuvée par la FDA (Food and Drugs Administration,USA) en 1998 en tant que traitement pour les femmes porteuses de tumeurs métastasiques surexprimant le récepteur ERBB2. Les premiers essais cliniques avec Iressa® ont débuté en 1997. En 2003, l'inhibiteur a été mis sur le marché après avoir été approuvé par la FDA. Les derniers essais cliniques publiés datent de 2005 pour les inhibiteurs de tyrosine kinase (Iressa®) et de 2006 pour l'herceptine®, inhibiteur extracellulaire de type anticorps monoclonaux.

a- Mode d’inhibition de l'Herceptine®

reddot Le traitement à l'Herceptine® en fonction de sa durée provoque deux réponses cellulaires différentes:

  1. Dans le cas d'un traitement court (inférieur à une heure), la protéine kinase Src est éloigné du récepteur et elle reste inactive. Par conséquent, la phosphatidylinositol phosphatase PTEN reste pleinement active et frein la voie de signalisation de PI 3-kinase/PKB.
  2. Dans le cas d'un traitement plus long (supérieur à 20h), le récepteur couplé à l'Herceptine® ne s'autophosphoryle plus. La cellule s’en débarrasse par la voie d’endocytose et le détruit dans le lysosome.

reddot En résumé, l'efficacité de l'Herceptine® est dépendante de sa capacité à inhiber le signal de PI-3K en inhibant l’action de Src.

reddot Enfin, la présence de l’anticorps sur la surface provoque également une réponse immunitaire, qui provoque la destruction cancéreuse par les macrophages.

Figure 01 Action courte et longe durée de l’Herceptine. Pour plus d’information: PDF review Hudis.

b- Modèle de l'inhibition intracellulaire: l'Iressa®

reddot Iressa® se fixe sur le domaine intracellulaire du récepteur ERBB2, la ou se fixe ATP, et empêche la transduction du signal qui conduit dans des conditions physiologiques à la prolifération cellulaire.

Figure 02 Site de fixation de l’Iressa et sa structure

reddot En présence d'Iressa®, l'ATP ne peut plus se fixer et donc la kinase du récepteur ne peut plus phosphoryler le domaine intracellulaire de l’ERBB2 (sa voisine). En conséquence, les voies de signalisation qui devraient être activées ne le sont plus. On constate, à court terme, la suppression de la poussée des cellules tumorales ERBB2.

Figure 03 L’activité résiduelle de l’ERBB2 induit la phosphorylation de l’ERBB3 et permet les cellules cancéreuses à échapper au traitement par une voie de secours via PI 3-K/PKB

reddot Malgré le fait que la voie de signalisation par Ras-MAPK semble être inhibée durablement, les cellules cancéreuses échappent néanmoins à long terme au traitement. Avec le temps un autre récepteur de la famille d’EGFR prend le relais. Il s’agit d’ERBB3, qui est phosphorylé et donc activé par une faible activité résiduelle due à ERBB2. A sont tour ErbB3 stimule la voie PI 3-K/PKB qui aboutit à la survie de la cellule etc. On peut l'assimiler à un rétrocontrôle en réponse à l'inhibition provoquée. De plus, il semblerait que la régulation par ErbB3 conduit à une prolifération supérieure à celle des cellules cancéreuses non traitées. Si la voie de signalisation PI 3-K/AKT n'est pas inhibée alors la cellule est résistante à Iressa®

V Thérapie adjuvante

reddot Aujourd'hui, les scientifiques s'orientent vers une utilisation de l’association des deux inhibiteurs (Lapatinib et Herceptin) en complément des traitements chimiotherapeutiques connus (traitement adjuvant du cancer du sein). En effet, ces études montrent que l’utilisation d’Herceptine® ou Lapatinib en complément des traitements classiques augmenterait l’efficacité globale de ces traitements sur la maladie. L’essai clinique de mars 2001 montre qu’en associant Herceptine® à une chimiothérapie, on réduit 20 % le risque de décès due au cancer du sein surexprimant ErbB2 dans un délai de 30 mois.

reddot L’essai clinique de 2004 conduit par Dr Burris, utilisant le Lapatinib en complément ou non de traitements classiques montre que la tumeur régresse par une induction de l’apoptose massive. Cela fait ainsi reculer la maladie. De plus, l’étude de Dr Chu, en 2005, montre que l’utilisation de Lapatinib limite la résistance au Tamoxifen observée préalablement. Enfin, une étude plus récente menée par l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) (June 2007) a montré que, pour le cancer du sein avec forte expression de l’ERBB2, l’usage d’Herceptine en combinaison avec une chimiothérapie classique pourrait limiter le nombre de mastectomies (ablation du sein). En effet, la thérapie adjuvante était plus efficace car 43 % des femmes n’avaient plus de cellules cancéreuses détectable, contre seulement 23% pour le contrôle (chimiothérapie seulement) (Source Cancer Research UK).

 

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Last Updated November 19, 2007 5:15 PM | admin news