Signal Transduction Education
Active Learning Projects - Herceptin Project - Group 1

Groupe 1   Groupe 2   Groupe 3   Groupe 4   Groupe 5   Instructions du Projet

1. Pathologie du cancer du sein 2. La génétique moléculaire du cancer du sein 3. Les recepteurs ERBB et leurs voies de signalisation 4. Les inhibiteurs d’EGFR (ERBB1) et d’ERBB2 5. Traitement du cancer du sein Instructions du Projet

active learning, any time, any place and anywhere

Sommaire:
I Préambule
II L’anatomie du sein
III Developpement des glandes mammaires
IV L’épithélium de la glande mammaire
V Le tissu épithélial à l’origine du développement du cancer du sein
VI Le Cancer du Sein, une maladie évolutive
VII Les principales formes du cancer du sein
VII Les symptômes du cancer du sein
IX Classification du cancer du sein
X Les facteurs de risques

Auteurs: Laetitia Coudert, Ismahane Khaireh, Valerie Lalanne. Etudiants du module BCP608 » signalisation cellulaire «, Université Bordeaux, Mai 2007.

Images: Cliquez ici pour télécharger tous les images en grand format.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux, où environ une femme sur dix développe ce cancer au cours de sa vie. C'est également le premier en termes de mortalité féminine par cancer. Il est donc essentiel de bien connaître cette maladie et de la dépister précocement pour mettre en place au plus tôt le traitement adapté. Ce cancer se caractérise par la prolifération anormale des cellules du tissu épithélial de la glande mammaire. Il prend habituellement naissance dans les cellules épithéliales cuboïdes des conduits galactophores situés dans les unités ducto-lobulaires, structures responsables de la production du lait, qui en viennent à former une tumeur maligne primaire. En l'absence d'un diagnostic précoce, il est fréquent de voir ces cellules cancéreuses envahir les tissus adjacents et se répandre (métastaser) via le sang et le système lymphatique. Les métastases concernent d’abord les ganglions lymphatiques (à ce moment là, on parle d’envahissement ganglionnaire), puis les os, les poumons, le foie, le cerveau et la peau. Le cancer du sein n’est pas la maladie de notre siècle, comme montre le tableau de » Bethshabée au bain«, peint par Rembrandt van Rijn (Pays Bas) en 1654.

Figure 01 Bethsabée au bain (1654)
Hendrickje Stoffels, troisième femme de Rembrandt, présente des signes de cancer du sein.
L'examen attentif de la région supérieure externe de son sein gauche révèle une décoloration cutanée, un aspect de "peau d'orange" et une perte de symétrie due à l’enflure des ganglions lymphatiques axillaires. Ces aspects sont caractéristiques du cancer du sein. Le modèle qui figure Bethsabée était la troisième épouse de Rembrandt, H.S. Elle mourut neuf ans plus tard (1663) en présentant les symptômes d'une maladie métastatique. On a aussi pensé que la peste pouvait avoir été la cause de son décès car une épidémie ravageait Amsterdam cette année-là, causant 24000 victimes.
Information from: James S Olson. Bathsheba’s breast. John Hopkins University Press, 2002. Image from Le Louvre, Paris.

Chez les mammifères les glandes mammaires sont responsables de la lactation (production du lait), fonction primordiale dans la nutrition (et donc la survie) du nouveau né. Dans le lait maternel, le nourrisson puise tous les éléments nécessaires pour son développement: minéraux, vitamines, glucides, lipides et protéines. Parmi les protéines on trouve les anticorps (immunoglobulines), dont les IgA, très actives dans la défense immunitaire du tube digestif du nouveau-né. Ce lait essentiel pour le nourrisson est fabriqué au niveau des lobes dans les glandes mammaires, un tissu complexe dont le développement et fonctionnement est sous l’influence d’hormones et de facteurs de croissance.

Figure 02 L ’anatomie du sein
Source: www.depistagesein.ca/sante-anatomie.html

Le sein se compose de la glande mammaire, entourée par du tissu conjonctif et du tissu adipeux (graisseux).

La glande mammaire adulte comporte une vingtaine de lobes mammaires chacun drainé par un canal galactophore principal qui débouche dans le mamelon (voir figure X). Chaque lobe est constitué de nombreux lobules et chaque lobule est formé par un groupe d’acini mammaires (agencés en » grappe de raisin «). L’acinus est une cavité glandulaire constituée d’une couche de cellules internes, épithélium cubique sécrétoire, et une couche externe de cellules myoépithéliales (tissu contractile, capable d’éjecter le lait en réponse au stimulus de succion.

Le tissu conjonctif est constitué de cellules appelées fibroblastes qui entre autres élaborent la matrice extracellaire et les ligaments de soutien (Cooper) qui assurent un bon attachement du sein au muscle pectorale. On y trouve aussi d’abondants vaisseaux sanguins (approvisionnement en métabolites) et des canaux lymphatiques (rôle important dans le drainage du tissu). Les canaux lymphatiques sont reliés aux ganglions lymphatiques: ganglions axillaires et sus-claviculaires.

Au stade embryonnaire, un motif de base de la glande mammaire, commun aux deux sexes, est mis en place. A la différence des autres organes, la glande mammaire reste très peu présente jusqu’à la puberté. Son développement est étroitement contrôlé par des hormones stéroïdiennes (œstrogène, progestérone, corticoïdes) et non-stéroïdiennes (prolactine et ocytocine) agissant en synergie avec le microenvironnement conjonctif des acini (facteurs de croissance locaux). Les modifications s’enchainent comme suit:

Figure 03 Représentations schématiques du développement de la glande mammaire
Modified from Austin 1 Short ed. Reproduction in Mammals. Book III: hormonal control of reproduction. Cambridge University Press. Cambridge UK 1984
I

De la naissance à la puberté: croissance et ramification des canaux galactophores sous l’influence des hormones œstrogènes (ovaire en développement) et corticoïdes (stéroïdes de la glande corticosurrénale), soutenues par des facteurs de croissance produits par le tissu conjonctif de la glande elle-même, tels que HGF, IGF-1, activine et épimorphine.

Durant la première grossesse: les oestrogènes, la progestérone, la prolactine et les corticoïdes, encore soutenues par la production locale de facteurs de croissance tels que neuréguline, activine, FGF et épimorphine, induisent une forte activité proliférative des cellules épithéliales lobulaires (développement lobulo-acineux). Ces facteurs provoquent également l’accumulation de matériel sécrétoire dans ces mêmes cellules (entrainant ainsi l’augmentation transitoire du volume des glandes mammaires).

Durant la lactation: les cellules épithéliales lobulaires sont gorgées des composants du lait. La sécrétion vers la lumière de l’acinus est provoquée par l’action de la prolactine et soutenue par les corticoïdes. Dans ce processus la partie supérieure (apicale) de la cellule se détache pour former la sécrétion lactée (phénomène d’apocytose).

A l’arret de lactation, causé par le sevrage, la glande mammaire régresse. Le processus dit » d’involution « implique l’arrêt d’expression des gènes codant les protéines du lait (caséine et lactalbumine et lactoglobuline) et la disparition progressive des cellules épithéliales, remplacées par du tissu adipeux.

Durant la ménopause les cellules épithéliales s’atrophient davantage par manque de soutien hormonal. Le tissu adipeux devient dense et le tissu conjonctif perd sa fonction car les fibres de collagène et d’élastine sont altérées.

L’ensemble de ces processus illustre bien l’étroite hormonodépendance de la glande mammaire aussi bien au niveau anatomique que fonctionnel. Nous verrons plus tard que cette hormonodépendance, facteur aggravant dans l’évolution de la maladie, est choisie comme cible dans le traitement anticancéreux. L’exemple est le blocage de l’action des oestrogénes (tamoxifène et les inhibiteurs de l’aromatase). La contribution du microenvironnement est également ciblée par l’inhibition de l’action d’un récepteur de facteur de croissance (ERBB2) (Herceptine).

NB Comme nous l’avons déjà dit, l’homme possède également des glandes mammaires mais qui restent très peu développées. On observe certains cas de discrète hypertrophie mammaire en période pubertaire, généralement très transitoires.

Figure 04 Les différent phases de développementde la glande mammaire chez le rat:Femelle vierge, femelle en gestation, femelle en lactation, glande en involution
Quatre stades du développement des lobules de la glande mammaire de Souris. Chez une femelle vierge les lobules se limitent aux structures tubulaires. Pendant la gestation, les cellules épithéliales se multiplient pour former des structures alvéolaires, puis des lobules. Durant la lactation, les formations lobulo-alvéolaires se densifient, formant ainsi une glande très active. Après sevrage, les structures involuent pour revenir au stade de départ. Image adaptée de Catherin Brisken, ISREC, Suisse.

NB Les oestrogènes provoquent également la prolifération des cellules qui forment l’endomètre (ou muqueuse utérine), préparant ainsi la future implantation de l’embryon. En absence d’implantation, le taux d’œstrogènes s’effondre à la fin du cycle et l’endomètre desquame dans son ensemble (menstruation).

Les cellules épithéliales forment la barrière entre l’extérieur et l’intérieur de l’organisme. Elles constituent par exemple, l’épiderme de notre peau mais elles couvrent également la cavité buccale, la lumière du tube digestif, la vessie et elles tapissent la cavité de la glande mammaire. Dans les acini, qui constituent les lobules, la cellule épithéliale est cubique. Elle est responsable de la production et du transport de tous les composants du lait maternel.

L’épithélium est caractérisé par des cellules qui sont fortement associées entre elles par de nombreuses jonctions (voir figure 05). Ces cellules sont également fortement ancrées sur une fine couche protéique, qu’on appelle lame basale. Les interactions intercellulaires et la fixation sur la lame basale renforcent l’intégrité de l’épithélium, c’est-à-dire, qu’elles assurent une barrière efficace et résistante aux agressions physiques. Ces interactions sont également importantes pour le bon fonctionnement de la cellule elle-même. En effet, elles freinent la prolifération de la cellule et elles permettent à la cellule de bien répondre aux signaux en provenance de l’organisme. Par exemple, pendant la grossesse, ces cellules épithéliales vont produire des protéines du lait, activité dirigée par la prolactine. Cette production s’arrête lorsque la cellule n’est plus attachée à la lame basale. Ces interactions jouent aussi un rôle important dans la polarité de la cellule, particularité essentielle dans le transport des immunoglobulines du sang vers le lait et dans la sécrétion apocrine.

Figure 05 L ’épithélium du glande mammaire (polarité et transport)

Dans 95% des cas, le point de départ du cancer du sein se situe au niveau d’un épithélium local. Deux régions sont concernées: les lobules d’une part et les canaux galactophores d’autre part. Pour des raisons pas encore totalement élucidées, ces cellules deviennent extrêmement sensibles aux hormones et facteurs de croissance. Elles échappent au contrôle inhibiteur dû aux interactions cellulaires ce qui explique leur comportement prolifératif aberrant et plus tard invasif (sujet traité par le groupe 2 et groupe 3).

Les cancers (tumeurs malignes) qui se développent à partir du tissu épithélial sont appelés » adénocarcinomes «. Selon la localisation des cellules à l’origine du cancer, lobule ou canal, on parle de cancer lobulaire ou de cancer canalaire. Le cancer se produit localement, formant une masse cellulaire primitive (néoplasme), parfois appelée » tumeur maligne primaire «, qui, avec le temps, envahit les structures avoisinantes saines (infiltration ou invasion). En empruntant le réseau lymphatique les cellules malignes peuvent atteindre des organes très éloignés. C’est le processus de métastase. La survenue de ce processus est attestée par la présence de cellules malignes dans les ganglions lymphatiques voisins du sein ; ganglions axillaires et sus-claviculaires (dont l’examen histopathologique est un élément capitale du pronostic et du traitement). La dissémination des cellules peut également s’effectuer par voie sanguine. De façon importante, les métastases aggravent la pathologie en perturbant profondément le fonctionnement des organes contaminés.

Figure 06 Les ganglions lymphatiques et les métastases du cancer du sein
Histologie tiré du site http://mammary.nih.gov/atlas/index.html

Cliquer ici pour une excursion succincte sur l’ADN, l’ARN et la synthèse protéique ainsi que les modifications de l’ADN et leur rôle dans la transformation cellulaire (évolution d’une cellule normale vers une cellule cancéreuse)
Pour plus d’information sur les mécanismes moléculaires sous-jacents du cancer du sein voir le projet du groupe 2.

Un cancer est dit "in situ", ou encore "intracanalaire «, lorsque les cellules cancéreuses se développent strictement à l‘ intérieur des canaux qui transportent le lait (canaux galactophores). Les cellules n’ont pas franchi la barrière de la lame basale. Ils sont le plus souvent découverts lors d'un examen de dépistage systématique par mammographie. Dans certains cas, ce cancer in situ peut être révélé par un écoulement de sang du mamelon ou un eczéma à ce niveau. Cet état peut évoluer plus of moins rapidement vers le cancer infiltrant (processus de transformation).

Un cancer est dit "infiltrant" lorsque ses cellules détruisent et franchissent la lame basale. Le cancer canalaire infiltrant est la forme la plus fréquente. Le cancer lobulaire infiltrant étant beaucoup plus rare. Dans le cas de métastases, les organes les plus susceptibles d’être atteints sont, mis à part de ganglions, les os, les poumons, le foie et le cerveau.

Figure 07 Cancer non-infiltrant et infiltrant

Evidemment, les deux types de cancers se traitent généralement de façon différente. Les cancers "infiltrants" justifient d’un traitement local (chirurgie, radiothérapie) et d’un traitement systémique (chimiothérapie, hormonothérapie), alors que pour les cancers "in situ", le traitement local peut suffire.

Au début du processus tumoral la masse cellulaire est trop peu volumineuse pour être décelée, même à l'examen radiographique. On ne ressent ni douleur ni symptôme particulier. Le cancer évoluant ensuite de façon incontrôlée, produit alors une tumeur (gonflement du tissu) décelable au toucher. On ne soulignera donc jamais assez l'importance de l'auto examen par palpation des seins (voir ci-dessous) et de mammographie pour détecter plus précocement une anomalie (c’est le but des programmes préventifs).

Pour bien adapter le traitement, il est important de connaître les principales caractéristiques de la tumeur cancéreuse. Ainsi, le médecin cancérologue va effectuer des analyses destinées à déterminer l'extension de la tumeur.

Un cancer est ainsi classé en différents stades selon la classification T.N.M., système international de classification des tumeurs malignes.

• "T", pour tumeur, précise son extension locale (par mammographie)
• "N", pour node (augmentation de volume des ganglions lymphatiques)
• "M" désigne la présence et localisation des métastases.

Figure 08 La classification T.N.M (4 grandes phases)
Chaine mammaire Interne, Creux sus-claviculaire, Chaine mammaire externe et axillaire.
Information extraite du site » www.cancer-sein.net «

Pour plus d’informatin sur les différentes types de cancer du sein Site wikipedia.

PLe facteur de risque le plus apparent semble être les antécédents familiaux, surtout pour le cancer du sein avant la cinquantaine (cancer héréditaire ou familial). Cela ne veut pas dire que la maladie est transmisse d’une génération à l’autre, mais seulement que le risque de développer un cancer est augmenté. En effet, des études ont montrés des anomalies génétiques dans certaines familles frappées par de nombreux cas de cancer du sein. Tel est l’exemple des femmes porteuses de la mutation dans le gène » BRCA1 « (sur le chromosome 17) ou le gène » BRCA2 « (sur le chromosome 13), qui ont plus de risques de développer un cancer du sein. Cependant, 90% des cancer n’ont pu être relié avec ces mutations.

D’autres facteurs de risque ont été identifié, tels que pas de grossesse ou grossesse tardive (>35 ans), le fait de ne pas avoir allaité semble aussi augmenter légèrement l’incidence. Enfin, l’age est un facteur de risque comme c’est le cas pour toutes les pathologies tumorales.

Figure 09 Facteurs de risque

NB Ayant des glandes mammaire rudimentaire, le sexe masculin n’est pas totalement exempt de risque de cancer du sein.

La Prévention

Elle permet de dépister un cancer du sein tôt et ainsi d’augmenter les chances de guérison. Elle peut se faire de manière autonome via l’autopalpation ou bien par l’intermédiaire d’un médecin, ou encore en suivant le programme mammographie conduit par le Ministère de la Santé. Ce programme concerne les femmes de 50 à 69 ans.

a) L’autopalpation

Elle s’effectue debout devant un miroir ou sous la douche, juste après les menstruations. Il existe un feuillet plastifié expliquant dans les détails l'autopalpation, n'hésitez pas à vous adresser au Programme Mammographie.

Figure 10 L’autopalpation
Source : http://www.mammographie.public.lu/glossaire/autopalpation.html

b) La mammographie

En dehors du programme on recommande de passer régulièrement (tous les ans) une mammographie dès l’âge de 40 ans. C’est la technique la plus efficace pour détecter des tumeurs de moins de 1,27 cm de diamètre. Il s’agit d’un examen radiologique durant lequel le sein est placé entre une plaque photographique horizontale et un tube émetteur de rayons X. La mammographie détecte les augmentations de densité cellulaire ainsi que les microcalcifications (petits dépôts de calcium), témoins du développement d’une tumeur.

c) L’échographie

C’est un examen qui se pratique lorsque la patiente est allongée sur le ventre, les seins immergés dans de l’eau. Cette technique produit des images par ultra-sons mais ne permet pas de détecter les microcalcifications. L’échographie est plus un examen complémentaire de la mammographie et permet de définir si une mase est bénigne ou maligne. Elle présente toute fois l’avantage d’être indolore et sans irradiation.
Une vidéo en image de synthèse est disponible sur le site : www.supersonicimage.fr/fr/clinical.html